2023 Forfatter: Agatha Gilson | [email protected]. Sist endret: 2023-05-21 04:48
Til tross for utviklingen av klinisk praksis innen kardiovaskulær medisin, virker noen av rutineprosedyrene våre litt som middelalder som i heparin-antikoagulasjon og protamin reversering. Heparin lagres i mastceller, og isoleres fra svinetarm eller storfe-lunge. Ufraksjonert heparin brukt klinisk er en blanding av 3000 til 30 000 molekylvektige sure glykosaminoglykaner. For akutt tilbakeføring av denne urbefolkningen, administrerer vi et annet like uvanlig molekylprotamin, et grunnleggende argininrikt peptid som er renset fra laksesæd. Protamin reverserer det sure glykosaminoglykan-heparinet via en uspesifikk polyanionisk-polykationisk interaksjon. Hvis du blander heparin og protamin sammen, danner de et bunnfall fordi protamin reversering er en enkel syre-base interaksjon. Til tross for alle begrensningene av heparin, og potensialet for bivirkninger på protamin, fortsetter denne dynamiske behandlingsduoen som en standard for omsorg. Dette gjelder spesielt for kardiovaskulære prosedyrer, inkludert kateterablasjon av atrieflimmer (AF) der heparinisering er en klasse I (Bevisningsnivå B) og protamin reversering er en anbefaling av klasse IIa (Bevisnivå B). [1] Denne standarden vedvarer til tross for tilgjengeligheten av andre parenterale antikoagulantia på grunn av kjennskap, enkle titrering, relativt kort halveringstid, evne til akutt reversering og lave kostnader for heparin.
Fordi ethvert medikament eller molekyl potensielt kan forårsake en allergisk / overfølsomhetsreaksjon, spesielt xenogene molekyler, må klinikere forbli årvåken for uønskede immunologiske reaksjoner, inkludert anafylaksi, den mest livstruende formen for en allergisk reaksjon. [2] Overfølsomhetsreaksjoner er ikke uvanlig for både heparin og protamin. Når det gjelder heparin, er den vanligste immunologiske responsen et IgG-antistoff som kan utvikle seg til blodplate-faktor 4-epitopen og heparin for å produsere heparinindusert trombocytopeni. For protamin er det rapportert om flere bivirkninger inkludert anafylaksi, først og fremst under kardiovaskulære prosedyrer der stoffet brukes mye for å reversere potensiell blødning forbundet med heparin-antikoagulasjon. [2]
I den nåværende utgaven av Europac e beskriver forfatterne tre pasienter som utviklet presipøs hypotensjon og sjokk etterfulgt av ventrikkelflimmer (VF) i løpet av få minutter etter protamininfusjon for reversering av heparin etter kateterablasjon av AF. [3] I det første tilfellet skjedde 10 minutter etter protaminadministrasjonssjokk og VF som krevde hjerte-lungeredning (HLR). Til tross for gjenopplivning utviklet pasienten progressiv svikt i høyre ventrikkel, akutt luftveis-syndrom, en intrakraniell blødning, og døde 12 timer senere. Tryptase trukket innledningsvis og ved 6 timer var imidlertid normal, og undersøkelsen etter mortusen var umerkelig. I det andre tilfellet gjennomgikk en pasient med en utvidet kardiomyopati og hjertesynkroniseringsterapi og kardioverter-defibrillator kryoblasjon av AF med ytterligere ablasjon. Tre minutter etter 50 mg protamin sank blodtrykket til <80 mmHg, og pasienten utviklet ventrikulær takykardi / VF som krever HLR og adrenalin. Ekkokardiografi og koronar angiografi viste ingen hindrende lesjoner, og pasienten ble frisk. Hos den tredje pasienten, etter AF-ablasjon under generell anestesi med kryoblasjon, 10 minutter etter at 100 mg protamin ble administrert, utviklet pasienten sjokk, utvidet QRS og VF som krever HLR og adrenalin-boluser. Ekkokardiografi viste globalt nedsatt kontraktilitet, og angiografi viste ingen signifikant koronarsykdom. Pasienten kom seg i løpet av 24 timer. Tryptase ved arrestasjonen var normal.
Var disse tre reaksjonene på protamin eller noen potensielle kardiovaskulære hendelser etter reversering av protamin? Tidsekvensen på 3–10 minutter etter administrering av protamin stemmer overens med en potensiell anafylaktisk respons, men tryptasegradene var negative hos alle tre pasientene. Det er viktig å tenke på at tryptase ikke har en god følsomhet for anafylaktiske reaksjoner. Som vi tidligere har rapportert, er tryptase en biomarkør for mastcelleaktivering med eller uten IgE. [4] Imidlertid kan det også ha vært tidligere sensibilisering og IgG-medierte reaksjoner vil sannsynligvis ikke øke tryptase. [5] Protamin kan også direkte degranulere mastceller ved ikke-immunologiske mekanismer, men tryptase-nivåene ville blitt økt eksklusivt at dette er en årsaksmekanisme. [4] Andre overfølsomhetsmekanismer kan ha vært ansvarlige, inkludert evnen til heparin-protamin-komplekser til å aktivere komplement og generere C3a og C5a, potente anafylatoksiner. [6]
Protamin kan således produsere akutt kardiopulmonal kollaps ved begge ikke-immunologiske i immunologiske prosesser som ikke vil øke tryptasenivået. Protamin kan aktivere komplement ved enten antiprotamin IgG-interaksjoner eller ved polykationisk-polyanionisk aktivering for å produsere akutt pulmonal hypertensjon, svikt i høyre ventrikkel og sjokk på grunn av C5a-mediert frigjøring av tromboxan fra neutrofiler. [6] Protamin kan også hemme karboksypeptidase N, et proteolytisk enzym som metaboliserer både anafylatoksiner og bradykinin. I tidligere rapporter hos pasienter som fikk protamin som inneholder insuliner, var antiprotamin IgE-antistoffene risikofaktorer for akutte protaminreaksjoner, og det samme var tilstedeværelsen av antiprotamin IgG. [5] Forekomsten av protaminreaksjoner er 0, 6% (1 av 160) til 2% (1 av 50) hos nøytral protamin Hagedorn (NPH) insulinavhengige diabetikere som gjennomgår hjertekirurgi, en rate 10–30 ganger større enn pasienter uten NPH eksponering. [7, 8] Forekomsten i en generell hjertekirurgisk pasientpopulasjon er imidlertid omtrent én av 1500. [7, 8] Tidligere rapporter om protaminreaksjoner etter kateterablasjon av AF har vært så høye som 1%. [9]
Det viktige spørsmålet er, var tilfellene beskrevet av Leung et al. virkelig overfølsomhetsreaksjoner? Den tidsmessige sekvensen antyder det. Det første tilfellet kan ha hatt en komplementformidlet respons, spesielt med dysfunksjon i høyre ventrikkel, og akutt respirasjonssvikt som virker konsistent med en protaminreaksjon med potensiell polymorfonukleær leukocyttansamling i pulmonal mikrosirkulasjon. Koagulopati kan også oppstå under anafylaksi og kan utgjøre den intrakranielle blødningen. Flere mediatorer frigjort under anafylaksi kan også potensielt ha dyptgående arytmogene effekter som påvirker nodal ledning og endre potensielle eksitasjonsgrenser for VF. Vi er imidlertid enige med Leung et al. at det er lite bevis for å støtte en direkte arytmogen effekt av protamin. Hypotensjon bidrar også til å redusere koronar perfusjonstrykk (diastolisk blodtrykk - venstre ventrikulært sluttdiastolisk trykk). Ventrikulære arytmier som oppstår i innstillingen av dyp sjokk, kan sikkert skyldes myokardiell iskemi, selv i fravær av hindrende koronararteriesjoner. Studien av anafylaksi og kardiovaskulære manifestasjoner antyder at årsakene til kardiovaskulær kollaps hos disse pasientene alltid er sammensatte og multifaktorielle. [2, 9]
Når det er mistanke om anafylaksi mot protamin, hva er da det optimale behandlingsregimet? Vedlikehold av luftveier, 100% oksygenadministrasjon og epinefrin er viktig for å behandle hypotensjonen og hypoksemi som følger av vasodilatasjon, økt kapillær permeabilitet og bronkospasme. [2] Reaksjonene kan være langvarige med vedvarende hypotensjon, akutt pulmonal hypertensjon og høyre ventrikkelsvikt, angioødem og sjokk, slik de er presentert i disse tilfellene som krever kontinuerlig gjenopplivning med epinefrin og / eller noradrenalin. [2] Når hypotensjonen vedvarer til tross for terapeutiske inngrep, er ekkokardiografi viktig for å diagnostisere årsaken til akutt eller vedvarende hjerte- og karsykdom og evaluere for akutt hjertesvikt. Hos pasienter med ildfast sjokk / vasoplegi, bør arginin vasopressin betraktes som et potensielt terapeutisk middel. [2] Veno-arteriell ekstrakorporeal membranoksygenering via perifer kanulering fortsetter å utvikle seg som en potensiell strategi i sentre med ekstrakorporeal membranoksygenevne for pasienter som ikke svarer på konvensjonell terapi.
På grunn av bivirkningene protamin kan forårsake, har det blitt gjort flere anstrengelser for å utvikle kliniske alternativer. Andre potensielle terapeutiske reverseringsmidler som er studert inkluderer heksadimetrin, rekombinant blodplatefaktor 4, heparinase og heparinbindingsfilter. [2] Til tross for tidligere forsøk på å utvikle alternative midler, er protamin fortsatt vårt eneste tilgjengelige middel. Forfatterne bemerker at det pågår forskning på alternative reverseringsmidler inkludert andexanet alfa som reverserer både heparin med lav molekylvekt og ufraksjonert heparin. [10] Imidlertid er kostnadene for denne nye rekombinante anti-Xa-lokkedyren uoverkommelige for all rutinemessig bruk utover akutt anti-Xa reversering. [10]
Det er foreslått en testdose protamin før den gis den fullstendige terapeutiske dosen for å teste for en reaksjon. En testdose kan imidlertid også forårsake anafylaksi da 1 mg protamin er omtrent 10 16 molekyler. [2] Fordelen med en testdose er imidlertid å varsle klinikeren om at det kan oppstå en anafylaktisk reaksjon og minner dem om å vurdere dette når de gir et medikament med potensiell risiko for en reaksjon, og for å overvåke dem for akutt hjerte-lungedysfunksjon som kan oppstå. Selv om hastigheten på medikamentadministrasjon er viktig for kjente histaminfrigjørende medisiner som vankomycin eller protamin, er dette ikke tilfelle for anafylaksi, siden små doser inkludert testdoser kan utløse reaksjoner. [2]
Til tross for all interessen for å utvikle mulige alternativer til protamin, er det ikke sikkert at protamin er så antigent. Molekylvekten er omtrent 5000 Dalton, og protamin er isolert fra laksesæd fordi det er et histon, et grunnleggende kjerneprotein som gir strukturell integritet til DNA, og ikke så forskjellig fra menneskelige histoner. [2] Med det omfattende fiskeoppdrettet som foregår over hele planeten, er det en omfattende tilgjengelighet av laksemelk som brukes til protaminutvinning. Selv om noe virker fiskig ved bruk av protamin, er det fremdeles standard for pleie inntil et annet middel er tilgjengelig. Mens protaminreaksjoner fortsatt er uvanlige, må klinikere som tilfører protamin forbli klar over potensialet for livstruende anafylaktiske reaksjoner, våken for potensielle tegn på disse reaksjonene og lett forberedt på å behandle disse reaksjonene slik legene ettertenksomt gjorde i de tre rapporterte tilfellene.
